探案：老年男性发热痰血肺空洞，抗菌两月无效又是罕见病？
作者：姚雨濛、马玉燕、金文婷
审阅：胡必杰、潘珏
一、病史简介
男性，64岁，江苏人，2017-02-04入中山医院感染病科
主诉：发热伴咳痰、痰中带血2月。
现病史：
患者入院前2个多月开始出现发热伴咳嗽，咳白粘痰、痰带血丝。2016-11-29外院查WBC 6.5*10^9/L，N75.4%，ESR 58mm/H，CRP 83mg/L。胸部CT：左肺上叶占位，肺癌可能。4天后胸部增强CT：左肺上叶占位，肺癌可能大。予头孢西丁+左氧氟沙星治疗1周，体温转平，咳痰、痰中带血好转后出院。
2016-12-06 就诊上海某三甲医院，12-13行支气管镜：左固有上叶管腔狭窄，并见新鲜出血。左肺病灶活检（TBLB），病理为“粘膜急慢性炎症细胞浸润，个别多核巨细胞反应，伴挤压伤”。12-14行左上肺占位经皮穿刺活检，病理为“炎症细胞，上皮细胞，组织细胞及少量坏死，未见恶性依据”。
2016-12-16 之后30多天，经常咳嗽、咳白粘痰，时有发热，Tmax 38.7℃，未再有痰血。多次痰真菌培养为白假丝酵母菌，多次痰找抗酸杆菌阴性。先后予莫西沙星、头孢噻肟、头孢哌酮/舒巴坦、氟康唑等抗感染治疗，效果不佳。
2017-01-22就诊我院，查WBC 11.68X10^9/L，N 85.9%，PCT 0.59ng/ml，CRP 257.9mg/L，T-SPOT 0/0。外院病理切片会诊：TBLB为“急慢性炎伴灶性坏死，多核巨细胞，符合肉芽肿性炎”；经皮肺穿刺活检为“镜下见坏死、多核巨细胞、多量炎细胞浸润，及微脓肿形成，符合肉芽肿性炎”。
2017-01-30咳嗽、咳痰较前加重，再次发热，Tmax 38.4℃。当地医院查WBC 14.52X10^9/L，N 86.9%，PCT 0.74ng/ml，D-D 5.06mg/L，ESR 109mm/H，CRP 143.1mg/L。考虑病情加重，于02-03 PET/CT检查，结果示“左肺上叶病变，较前有缩小，但FDG代谢增高（SUVmax 5.1）”。为明确诊断和进一步治疗，02-04收治我科。
自起病以来，精神、睡眠、胃纳差。入院前1日出现腹痛及多次水样便，近两月体重下降约10Kg。
既往史：2016-12-16住院期间确诊为2型糖尿病，现胰岛素晚餐前10U皮下注射。
二、入院检查（2017-02-04）
体格检查
T：38.8℃，P：105次/分，R：20次/分，BP：160/76 mmHg
神清，心脏各瓣膜区未及杂音，左上肺呼吸音稍低，双肺未及明显干湿罗音，腹软，上腹及右下腹轻压痛、反跳痛，神经系统检查(－)。
实验室检查
血常规：WBC 15.45*10^9/l, N%：93.2%；Hb 90g/L
ESR 98mm/H；hsCRP 141.2mg/L；PCT 0.71ng/mL
尿常规：RBC++/583.3/ul，蛋白±，WBC阴性，糖++++
粪隐血：++
生化：Alb 27g/L，ALT/AST：131/88U/L,sCr：102umol/L
D-二聚体：10.12mg/mL
动脉血气（不吸氧）：Pa02 74mmHg；PaCO2 31mmHg
T-SPOT：抗原A 2，抗原B 0
呼吸道病原体九联检、肺炎支原体抗体：（-）
血隐球菌荚膜抗原：（-）
肿瘤标记物：AFP、CEA、CA199等均阴性
细胞免疫：CD4/CD8：6.3
辅助检查
肺动脉CTA：未见明确栓塞征象
双下肢深静脉B超：血流通畅
腹部彩超：肝胆胰肾输尿管未见占位
三、临床分析
病史特点：患者老年男性，慢性病程，主要表现为发热、咳嗽咳痰、痰血；血白细胞、血沉、C反应蛋白均明显升高；胸部CT示左上肺片状高密度病灶，2月内先后使用多种抗菌药物（氟喹诺酮类联合头霉素类、头孢菌素、β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂合剂等）症状仍反复，左上肺病灶呈持续增大并伴空洞形成；经支气管镜及经皮肺穿刺活检，病理提示炎性病变。综合上述资料，需考虑以下疾病：
急性细菌性肺脓肿：患者有发热、咳嗽咳痰，血WBC及炎症标记物升高，病初（2016-12-02）胸部增强CT显示左上肺病灶内见圆形低密度影，需要考虑肺脓肿可能。引起急性肺脓肿的常见病原体，包括金黄色葡萄球菌、肺炎克雷白杆菌、以及厌氧菌等。但本患者病程长、发热等毒性症状较轻、胸部CT后续的影像学表现，也不符合典型的肺脓肿表现，痰培养未检出金葡菌或革兰阴性杆菌等，故本病证据不足。
特殊病原体所致慢性肺脓肿：如结核分枝杆菌、曲霉菌、诺卡菌、放线菌等。患者反复痰找抗酸杆菌阴性、T-SPOT.TB阴性，肺结核可能性小，可进一步复查支气管镜，灌洗液行抗酸染色、分枝杆菌培养及组织病理检查；胸部CT显示慢性炎症伴空洞，需要考虑慢性坏死性肺曲霉病可能，但两次肺活检的病理，均未发现真菌证据，反复多次痰培养也未见曲霉生长，故本病可能性也较小；放线菌和诺卡菌感染，常呈慢性化脓性感染表现，病理为肉芽肿性病变，确诊有赖于病原学检查，包括非培养技术如基因检测技术。
原发性肺癌：患者为老年男性，慢性咳嗽伴痰血2月余，左上肺病灶表现为片状高密度影，伴空洞形成，外院支气管镜检查示左固有上叶管腔狭窄，PET-CT显示左肺上叶病变，FDG代谢增高（SUVmax 5.1），需要考虑肺癌可能。但TBLB及经皮肺穿刺活检病理，均无明确肿瘤证据。另外，入院前胸部CT示左上肺病灶有缩小，提示周围性肺癌的可能性更小。
自身免疫性疾病肺内表现：患者存在发热、肺部阴影、蛋白尿，肺活检提示肉芽肿性炎症，需要考虑如肉芽肿性多血管炎（韦格纳肉芽肿）、变应性肉芽肿血管炎（Churg-Strauss综合征）、抗肾小球基底膜抗体病（Goodpasture综合征）等系统性疾病肺部累及的可能，尤其是当前感染性疾病或肿瘤性疾病都不能很好解释整个疾病的发展过程时。确诊则需进一步做自身抗体检测和相关组织的病理学检查。
此外，患者应用多种抗菌药物治疗后出现腹痛、解多次水样便，粪隐血++，应考虑抗生素相关腹泻/艰难梭菌感染可能，可进行粪便艰难梭菌培养、毒素检测，必要时可予诊断性抗艰难梭菌治疗。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2017-02-04 送粪便做常规、培养和艰难梭菌毒素检测。甲硝唑0.2g qid口服，停用其它抗生素。2日后患者体温平，未再腹痛腹泻，复查粪隐血转为阴性。
2017-02-06 因D-二聚体高，行肺动脉CTA，未见明显动脉栓塞。附见左上肺支气管狭窄，左肺上叶见片状高密度影，内伴空洞形成；左侧少量胸水。
2017-02-06 自身抗体检测结果：ANA、ENA（-）；RF 127U/ml；抗CCP抗体、抗GBM抗体：阴性；补体及Ig定量：大致正常；中性粒细胞胞浆抗体（胞质型，c-ANCA）:阳性，中性粒细胞胞浆抗体(核周型，p-ANCA)：阴性；蛋白酶3:131.7RU/ml，髓过氧化物酶:2.0RU/ml。
2017-02-08 考虑ANCA相关血管炎可能，支气管镜检查：左上叶支气管粘膜充血肿胀、粗糙、增厚，管腔变小狭窄，余各支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物。左上叶阴影处行TBLB。灌洗液、肺组织：涂片找抗酸杆菌，细菌和真菌培养：均阴性。病理为“炎症性病变”。
2017-02-09 风湿科会诊：ANCA相关血管炎可能。追问病史，诉声音嘶哑1月，听力下降5天，伴间断鼻塞，建议评估有无上呼吸道受累；24小时尿蛋白、肾脏B超等评估肾脏受累情况。
2017-02-09 耳鼻喉科会诊：双耳中重度传导性耳聋，副鼻窦CT无殊。
2017-02-09 肾脏方面评估：随访肌酐进行性上升（102→146μmol/L）；尿沉渣：红细胞总数＞8000个/ml，异形多变型: 90%；24小时尿蛋白定量：0.6g/L；肾脏B超：左/右肾长径104/106mm，伴皮质回声增强。
2017-02-14 肾内科会诊：建议肾穿刺活检
2017-02-15 考虑ANCA相关性肾炎，肺内病灶为ANCA相关性血管炎肺累及可能，予丙种球蛋白10g*3日，并予甲泼尼龙500mg qd*3日、240mg qd*3日，后逐渐减量。
2017-02-17肾穿刺活检病理回报：新月体肾炎（III型）
2017-02-20 转至肾内科予环磷酰胺（d1 0.2g、d2 0.4g)治疗。体温平，咳嗽较前好转，未再有痰中带血，随访血肌酐、炎症标志物明显下降，复查蛋白酶3 滴度逐渐下降（02-13 79RU/ml，02-23 41.7RU/ml,03-24 11.7RU/ml），cANCA 04-11转阴。
2017-02-25 出院并带药泼尼松45mg qd治疗。
出院后随访
2017-03-27 胸部CT：左肺空洞较前吸收。
2017-04-12 复查胸部CT示左肺上叶病灶较前片进一步吸收好转。为进一步除外肿瘤性病变，再次支气管镜检查：左主支气管下端、上下叶管口、基底段管口粘膜充血水肿增厚，上叶管口、下叶管口、基底段管口显著狭窄。病理：(左主支气管下端)少量支气管壁组织，纤维组织增生，部分上皮轻度鳞化。
至2018年2月 肾内科共行8次CTX治疗（每次0.4g×2d）, 累积剂量6.2g，联合甲泼尼龙口服并逐渐减量（45mg qd→10mg qd）。无发热、咳嗽咳痰、痰血，肾功能稳定，24小时尿蛋白正常（0.9g/L），尿红细胞（-)，肺部CT左肺病灶进一步吸收。目前持续随访中……
治疗后反应
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
ANCA相关性血管炎（肾、肺累及）
2型糖尿病
诊断依据：
患者老年男性，慢性病程，主要表现为发热、咳嗽咳痰、痰血；血白细胞、血沉、C反应蛋白均明显升高；胸部CT示左上肺片状高密度病灶，2月内先后使用多种抗菌药物症状仍反复，左上肺病灶呈持续增大并伴空洞形成。入院后查血清抗中性粒细胞胞浆抗体（c-ANCA及蛋白酶3）阳性，并存在血尿、蛋白尿、肾功能进行性恶化，肾脏活检病理提示新月体型肾炎III型，考虑ANCA相关血管炎（肾累及诊断明确）。左上肺病灶TBLB提示急慢性炎症细胞浸润及泡沫组织细胞反应，小脓肿形成，灶性区见坏死，虽然无明确坏死性肉芽肿证据，但入我院后未行抗感染治疗，而使用大剂量糖皮质激素冲击联合环磷酰胺治疗后，肺内病灶吸收、肺不张范围缩小，故考虑ANCA相关血管炎肺累及的诊断也可以成立。
六、经验与体会
该患者以发热及呼吸道症状起病，就诊多家医院的多个科室，但由于此前诊断思路限于抗感染治疗以及明确是否存在肿瘤上，因此在排除了肿瘤性疾病后就没有进一步探究其他疾病的可能性。尽管经过支气管镜检查和经皮肺穿刺等有创操作，仍未能明确诊断。
肺部肉芽肿性疾病除分枝杆菌（结核分枝杆菌与非结核分枝杆菌）、真菌（曲霉菌、隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌等）、寄生虫（犬恶丝虫）所致感染外，还包括多种非感染性疾病，包括结节病、过敏性肺泡炎、类风湿结节、ANCA相关血管炎中的变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss 综合征）及肉芽肿性多血管炎（韦格纳肉芽肿）等，鉴别诊断过程中，需将上述诊断纳入考虑，并结合患者的临床特点、炎症标记物、自身抗体、组织病理等结果，加以鉴别。
约80%的ANCA相关血管炎患者存在肺部受累，引起包括鼻部疾病、声门下狭窄、支气管疾病、肺间质疾病、胸膜病变与肺动脉等呼吸系统所有部位疾病。常见胸部CT改变有结节病灶、支气管扩张、胸腔积液、肺泡出血、淋巴结肿大、肺气肿、空洞样病变等。本患者蛋白酶3阳性，肺内病变表现为支气管管腔狭窄与肺部肿块空洞影，符合文献所报导中央气道疾病与结节病灶更常见于PR3-ANCA阳性者，而间质性肺炎与支气管扩张多见于MPO-ANCA阳性者。
新月体性肾小球肾炎病因分为5型：Ⅰ型，抗基底膜型，患者血内有GBM抗体；Ⅱ型，免疫复合物型，肾小球内有免疫复合物沿基底膜沉积；Ⅲ型，血管炎型，患者血循环中有ANCA阳性；Ⅳ型，抗基底膜和血管炎混合型，患者血ANCA和抗GBM抗体均阳性；Ⅴ型，特发型，抗体均阴性。根据肾穿病理，本例患者为III型，诊断明确。
肉芽肿性多血管炎（韦格纳肉芽肿）的经典组织病理学特征，为坏死性肉芽肿性炎伴坏死性血管炎，其它组织学特征包括微脓肿、微小化脓性肉芽肿、胶原坏死及主要病灶周边的机化性肺炎等。本患者尽管多次支气管镜及肺穿刺病理未明确提示坏死性血管炎诊断，但病理呈肉芽肿性炎症改变，伴微脓肿形成，结合临床特征及肾脏穿刺提示新月体型肾炎III型，以一元论分析，考虑肺内病灶为ANCA相关血管炎累及诊断成立。
值得注意的是，ANCA相关血管炎患者一旦开始治疗，高达50%的患者将发生肺部感染，且血管炎患者肿罹患肿瘤风险增加，此时出现呼吸道症状与合并胸部影像学异常的诊断更具挑战性，因为治疗随访过程中更需要谨慎评估。
参考文献
Mukhopadhyay & Gal Granulomatous Lung Disease. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:667–690
Mohammad, et al: Pulmonary involvement in AAV. The Journal of Rheumatology 2017; 44:9
D. R. Thickett et al. Pulmonary manifestations of ANCA-positive vasculitis. Rheumatology 2006;45:261–26
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图文编辑：小小牧童